一、项目简介

1、名词概念
COS/CEP：欧洲药典适用性认证（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前简称COS，现在简称CEP；
ASMF/EDMF：活性成分档案/欧洲药物主文件（Active Substance Master file/European Drug Master File）；
EDQM：欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；
EMA欧洲药品管理局
 
2欧洲相关申请介绍
根据欧盟有关指令，任何希望在欧洲共同体市场上市的人用药品（指制剂药品）必须通过不同的程序（成员国程序、互认程序、非集中审评、集中程序）向有关主管当局（成员国或EMA）提出药品上市许可申请（Marketing Authorization Application，简称MAA），经过审查评价后获得上市许可（Marketing Authorisation ,简称MA）后才能够合法上市。
MAA审评中有关原料药的信息可通过三种形式提供：
（1）直接包含在MAA的申请文件中
原料药信息必须全部在MAA文件中公开，用于审查和评价。因此当MA申请人和原料药供应商不是同一方、而原料药供应商又不愿意将原料药的某些保密信息披露给MA申请人时，这种方式就不适用。
（2）通过EDMF程序
EDMF程序是原料药供应商将原料药的质量信息以一个独立的欧洲药物主文件（European Drug Master File,简称EDMF）直接提供给当局，用以支持某一个MAA的评审。EDMF是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料(API)的技术性支持文件。欧盟成员国的制药企业将原料药品生产厂商编制的EDMF与其注册文件一起提交给欧盟的药品注册当局审查，EDMF经审查通过后会得到一个编号(Reference No.)，此文件也可以同时提交给其他的欧盟成员国的制药企业使用。一般EDMF文件采用CTD格式。
EDMF的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家(ASM，即 The Active Substance Manufacturer)不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。保密部分由原料药生产厂家直接递交给当局。
EDMF程序的缺点是，当多个制剂产品的MAA都使用同一个原料药供应商时，原料药供应商必须向每一个用户提供不同要求的信息，而不同药管当局都要对同一个供应商的同一原料药各评审一遍。这种情况，对于那些有统一欧洲药典标准的原料药同样存在。为此，欧洲委员会通过决议，指定由欧洲药典委员会分立出“欧洲药品质量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一译“欧洲药品质量理事会”）,建立新的程序以解决这个难题，此即CEP程序。 
适用范围
EDMF适用于以下三类原料药的申请:
--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中;
--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中;
--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。
变更与更新
如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局;如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。
EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。
递交程序
根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表(如进口商)才能递交EDMF。
文件审评
当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局(EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人(EDMF Holders)，但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。
（3）CEP程序
法规依据：
1998年，根据《公众健康委员会决议》（AP-CSP（99）4号），由“欧洲药品质量管理局”（EDQM），对于已经收载到《欧洲药典（EP）》的原料药启动了一个独立的质量评价程序，即“欧洲药典适用性认证”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期简称COS，现称CEP），对于通过认证的原料药/药用辅料，将授予一个“欧洲药典适用性证书”，即CEP证书。如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP，上市许可申请（MAA）可直接使用该证书信息替代CTD格式中的原料药资料部分。
认证内容：
CEP认证分两部分工作：申请文件评审和生产现场的符合性检查。
申请文件评审的核心是《欧洲药典》能否适用于申请产品的质量控制。
现场检查的核心是两个符合：现场实际情况与申请文件符合；产品的生产与欧洲原料药的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
现场检查不是所有产品签发证书的充要条件，但申请人必须承诺无论是证书前或证书后都愿意接受现场检查。现场检查通常是高风险产品证书发放的前提条件。
申请人资格：
全世界的原料药生产商或其代理商均可以作为CEP证书的申请人和证书持有人。
拟申请药品的资格：
收载于《欧洲药典》的非专利保护的原料药和药用辅料均可申请CEP。
申请内容：
CEP认证分两部分工作：申请文件符合性评审和生产现场的符合性检查。
申请文件评审的核心是《欧洲药典》能否适用于申请产品的质量控制。
现场检查的核心是两个符合：现场实际情况与申请文件符合；产品的生产与欧洲原料药的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
现场检查不是所有产品签发证书的充要条件，但申请人必须承诺无论是证书前或证书后都愿意接受现场检查。现场检查通常是高风险产品证书发放的前提条件。
申请人资格：
全世界的原料药生产商或其代理商均可以作为CEP证书的申请人和证书持有人。
拟申请药品的资格：
收载于《欧洲药典》的非专利保护的原料药和辅料均可申请CEP。
 
３．工作内容
1. CEP申请文件的制作及CEP证书获得， 包括CEP新申请，变更和再注册；
2. 根据申报的注册文件、欧洲原料药GMP法规（ICH Q7 GMP）及欧盟其它GMP相关要求和ＩＣＨ指南为标准，帮助客户做好EDQM的“现场符合性检查”的各项准备工作,最终通过现场检查。
 
工作流程
 1、首次现场
 （１）根据客户对CEP申请工作的计划、目标与要求制定相应的申报计划，提出具体的项目工作任务列表；
 （２）了解生产现场和ＧＭＰ符合性的软件，硬件准备情况；
  （３）对客户基础资料的准备人员进行培训，包括：EDQM介绍；原料药的CEP申请；CEP编写大纲培训等
 （４）根据现场考察，做出客观评估，给出书面整改措施建议表。       
（５）针对关键与困难信息资料的准备指导或提供必要的实验方案。
（６）对客户提供的中文基础资料进行审核与确认，编写制作英文的主体申请文件（M3）
  （７）负责撰写专家摘要报告（M2）和制作行政申请信息部分（M1）。
（８）负责申请文件的递交和与欧洲药管当局的联络，以及欧洲提出的相关缺陷的回复。